疫苗史：从人痘到mRNA的两百年

一、人痘接种：来自东方的古老接种术

在疫苗出现之前，天花是人类最恐惧的瘟疫之一：病死率约三成，幸存者往往终身麻面，甚至失明。面对这种绝症，古代中国人想出了一个以毒攻毒的办法——人痘接种术：把天花患者痘痂制成的粉末吹入健康儿童的鼻孔，或用沾有痘浆的棉花塞鼻，人为引发一次轻微的天花，从而获得终身免疫。据清代医家俞茂鲲在《痘科金镜赋集解》（1727年）中的记载，种痘法在明代隆庆年间（16世纪中叶）已流传于安徽宁国府太平县一带。清代康熙帝下令在皇室和民间推广种痘，他在《庭训格言》中自述推广此法后"全活千万人"。到 18 世纪，这套技术已发展出痘衣、痘浆、旱苗、水苗四种方法，《医宗金鉴》（1742年）将其系统收录。人痘并非绝对安全——约百分之二的接种者会死于诱发的天花——但与自然感染三成的病死率相比，它仍是当时最划算的选择。

人痘术沿丝路西传，在奥斯曼帝国落地生根。真正把它带进欧洲的是英国驻土耳其大使的夫人玛丽·沃特利·蒙塔古（Mary Wortley Montagu，1689-1762）。她本人因天花毁容，1718 年让使馆医生查尔斯·梅特兰在君士坦丁堡为她 5 岁的儿子接种，1721 年回伦敦后又为女儿接种——这是英国第一例有明确记录的人痘接种。同年，纽盖特监狱的 6 名死囚以接种换取赦免，全部存活，皇室开始重视。几乎在同一时间，大西洋彼岸的波士顿牧师科顿·马瑟（Cotton Mather，1663-1728）从家奴阿尼西母（Onesimus）口中得知非洲的种痘传统，1721 年天花大流行时说服医生扎布迪尔·博伊尔斯顿为两百多名市民接种，接种组死亡率约百分之二，远低于自然感染者——尽管推广者遭到围攻，甚至有人往马瑟家中投掷燃烧瓶。人痘在欧洲知识界的传播还留下两段佳话。伏尔泰在《哲学通信》（1734 年）第 11 封信里专门赞美种痘术，说中国人"预防天花的办法如此高明"，顺手讽刺法国人的顽固保守——这封信是欧洲启蒙时代认识中国医学的重要文本。1768 年，俄国女皇叶卡捷琳娜二世把英国医生托马斯·迪姆斯代尔请到圣彼得堡，让自己和皇位继承人保罗先后接种，以身示范压住了宫廷的反对声浪，人痘接种由此进入俄国贵族阶层。18 世纪的这场东西方接力，为真正的疫苗登场铺好了舞台。

二、琴纳的牛痘：1796年的划时代实验

爱德华·琴纳（Edward Jenner，1749-1823）是英国格洛斯特郡伯克利镇的乡村医生。他 13 岁当学徒时，亲耳听到一位挤奶女工说：“我出过牛痘，不会再得天花。“这句民间经验在他心里埋了三十年。牛痘是牛的一种温和疾病，可经挤奶传染给人，症状只是手上的几个脓疱——但出过牛痘的挤奶女工在天花流行时果然安然无恙。

1796 年 5 月 14 日，琴纳从挤奶女工莎拉·内尔姆斯手部的牛痘脓疱中取出浆液，接种到 8 岁男孩詹姆斯·菲普斯的手臂上。男孩轻微发热几天后痊愈。六周后，琴纳用天花患者的脓浆给他做人痘接种——男孩没有发病。这是科学史上最大胆的人体试验之一，按今天的伦理标准绝无可能通过，但它回答了一个生死攸关的问题。1798 年，琴纳自费出版《牛痘的病因与作用之研究》，报告了 23 个病例，并用拉丁文"牛”（vacca）造出 vaccine 一词，以区别于风险更高的人痘（variolation）。

牛痘的优势是压倒性的：它几乎不致死，也不会人传人引发新的疫情。1802 年英国议会授予琴纳一万英镑奖金，1807 年再授两万英镑；1803 年伦敦成立皇家琴纳学会推广免费接种。拿破仑为法军全员接种，据传还曾应琴纳的私人请求释放被扣的英国学者。1805 年，东印度公司医生亚历山大·皮尔逊把牛痘苗经菲律宾带到澳门，广州商人丘熹习得此法后四处推广，1817 年写成《引痘略》——牛痘登陆中国，完成了与人痘相反方向的旅行。英国 1840 年立法免费提供牛痘并禁止人痘，1853 年起强制婴儿接种。

琴纳并非全知：他错误地认定一次牛痘接种即可终身免疫，后来发现保护力会衰退，加强接种成为常规。疫苗生产也在演进：直接取人手臂的痘浆既不卫生也不够用，19 世纪中叶意大利医生内格里发展出在牛犊身上连续传代培养痘苗的方法，美国等国随后改用牛淋巴液规模化生产——疫苗从"从人身上取"变成"从动物身上养”，供应量才真正跟上强制接种的需求。

三、巴斯德：疫苗学的诞生

琴纳的牛痘是经验的产物——他并不知道牛痘为何有效。把疫苗变成一门科学的是法国化学家路易·巴斯德（Louis Pasteur，1822-1895）。1879 年夏天，巴斯德研究鸡霍乱时，一批细菌培养物被搁置数周，毒力大减：接种这批陈旧培养物的鸡不再发病，日后再用强毒菌攻击也安然无恙。巴斯德立刻意识到，这正是牛痘的原理——用减毒的病原体训练免疫系统。他据此发展出人工减毒的思路，并把这类制剂统称为 vaccine，向琴纳致敬。

1881 年 5 月，巴斯德在巴黎郊外的普伊勒福尔农场进行了一场轰动欧洲的公开试验：给一组绵羊、山羊和牛接种减毒炭疽菌，另一组不接种，两周后全部注射强毒炭疽菌。结果免疫组几乎全部存活，对照组全部死亡。农业界和医学界为之震动，减毒疫苗的时代正式开启。

1885 年 7 月 6 日，9 岁的阿尔萨斯男孩约瑟夫·迈斯特被疯狗咬伤 14 处，被送到巴斯德实验室。狂犬病的病死率接近百分之百，而巴斯德的狂犬疫苗只在狗身上做过试验。在医生格拉谢的协助下，巴斯德用干燥兔脊髓制备的减毒病毒悬液为男孩进行了十天 13 次、毒力递增的接种。男孩终身无恙，成年后做了巴斯德研究所的守门人。1886 年 3 月巴斯德向科学院报告：三百多名被咬伤者接种后仅一人失败，而狂犬病的自然病死率接近百分之百。1888 年，靠全球募捐建成的巴斯德研究所在巴黎落成。从炭疽到狂犬，巴斯德证明了疫苗可以被设计出来，而不仅仅是被发现。

四、二十世纪：疫苗的黄金时代

19 世纪末已有一批先驱者探路：弗莱明所在的圣玛丽医院接种实验室创始人阿尔姆罗思·赖特 1896 年推出伤寒灭活疫苗，率先在英军中试用；同一时期，哈夫金的鼠疫与霍乱疫苗在印度大规模应用，开创了"灭活全菌体疫苗"这条路线。

20 世纪上半叶，疫苗与抗毒素接连问世。1890 年，埃米尔·冯·贝林（Emil von Behring，1854-1917）与北里柴三郎（1853-1931）发现白喉和破伤风抗毒素——用康复动物的血清中和毒素，贝林因此获得 1901 年首届诺贝尔生理学或医学奖；1923 年加斯东·拉蒙用甲醛处理毒素制成类毒素，使主动免疫成为可能。1921 年，卡尔梅特与介朗在里尔把一株牛型结核杆菌连续传代 230 余次减毒，制成卡介苗（BCG）首次给新生儿口服；1930 年德国吕贝克发生疫苗被强毒株污染的事故，70 余名婴儿死亡，几乎扼杀了卡介苗的声誉，也催生了严格的疫苗生产质控体系。

世纪中叶的主角是脊髓灰质炎。1949 年，恩德斯、韦勒和罗宾斯首次在体外组织培养中繁殖脊灰病毒（1954 年诺贝尔奖），扫清了疫苗生产的最大障碍。乔纳斯·索尔克（Jonas Salk，1914-1995）的灭活疫苗 1954 年进行了约 180 万儿童参加的超大规模双盲试验，1955 年 4 月 12 日宣布安全有效，全美教堂鸣钟庆祝。同月却发生"卡特事件"：卡特实验室灭活不完全的疫苗导致约 200 名儿童瘫痪、10 人死亡，美国因此重建了疫苗监管体系。阿尔伯特·萨宾（Albert Sabin，1906-1993）的减毒口服疫苗 1959 年在苏联完成大规模验证，1961-62 年在美国获批，一颗糖丸取代了注射。

莫里斯·希勒曼（Maurice Hilleman，1919-2005）是这段历史里最高产的人：1963 年 3 月女儿杰里尔·琳患腮腺炎，他从女儿咽拭子中分离病毒制成疫苗，1967 年获批并沿用至今；他一生主持开发了麻疹（1963）、风疹（1969）、水痘、乙肝等 40 余种疫苗，1971 年把麻腮风三联（MMR）合为一针。乙肝疫苗则走出了另一条路：巴鲁克·布隆伯格 1965 年发现"澳大利亚抗原"（1976 年诺贝尔奖），1981 年血源乙肝疫苗上市，1986 年首个用酵母表达的重组疫苗获批——疫苗从此进入基因工程时代。黄热病疫苗则是减毒活疫苗的另一个范本：马克斯·泰勒尔在洛克菲勒研究所把强毒株在鸡胚组织中反复传代，1937 年育成 17D 减毒株，安全有效沿用至今，他因此获得 1951 年诺贝尔生理学或医学奖。

五、消灭天花：公共卫生的巅峰

1958 年，苏联代表维克托·日丹诺夫在世界卫生大会上呼吁全球根除天花。1967 年，WHO 正式启动根除计划，由美国流行病学家唐纳德·亨德森主持。当时天花每年仍感染上千万人、致死约两百万。计划的策略不是给全世界打针，而是"监测-围堵"：发现病例后迅速隔离，并对其周围人群做环状接种；本杰明·鲁宾发明的分叉针让每人份疫苗用量大减，几微克就能完成接种。

战役逐国推进：1975 年 10 月，孟加拉 3 岁女孩拉希玛·巴努成为亚洲最后一例重型天花患者；1977 年 10 月 26 日，索马里梅尔卡镇的医院厨师阿里·马奥·马林成为人类历史上最后一例自然感染的天花患者。此后两年全球拉网监测再无一例，1980 年 5 月 8 日，第 33 届世界卫生大会正式宣布天花灭绝——这是人类第一次、迄今仍是唯一一次根除一种人类传染病。仅在 20 世纪，天花就夺走了约 3 亿人的生命；它的消失被视为全球合作最伟大的胜利之一。1978 年英国伯明翰大学实验室泄漏导致摄影师珍妮特·帕克死亡，成为最后一例天花死亡，此后天花病毒样本仅封存于美俄两个实验室，是否销毁的争论延续至今。天花的根除还点燃了下一场战役：1988 年全球启动脊髓灰质炎根除行动时，每年仍有约 35 万儿童瘫痪，如今野生株病毒只在阿富汗和巴基斯坦的残存疫区出没——胜利尚未抵达，但路径已被证明可行。

六、mRNA 革命：新冠疫苗与新范式

mRNA 疫苗的故事始于一个坐了半辈子冷板凳的科学家。匈牙利裔生物化学家卡塔琳·考里科（Katalin Karikó，1955-）在宾夕法尼亚大学研究 mRNA 数十年，经费断绝、被降职，仍坚信 mRNA 可以成为药物。1997 年她与免疫学家德鲁·魏斯曼合作，2005 年发现把 mRNA 中的尿苷替换为假尿苷可以逃避免疫系统的识别——这篇奠定整个领域的论文当时几乎无人问津。Moderna（2010 年）与 BioNTech（2008 年）先后成立，把这项技术推向产业化。

2020 年 1 月 11 日，中国科学家公布新冠病毒基因组序列；两天后 Moderna 完成 mRNA-1273 的序列设计，42 天后疫苗即进入临床试验。BioNTech 创始人乌古尔·萨欣与厄兹勒姆·图雷西夫妇与辉瑞合作开发 BNT162b2，III 期临床试验显示保护效力约 95%。2020 年 12 月 2 日，英国药品监管机构在全球率先批准 mRNA 疫苗——从识别病原体到疫苗打进手臂，过去需要 10 到 15 年，这一次只用了 11 个月。中国则以灭活疫苗（国药、科兴）为主并向多国出口。2023 年，考里科与魏斯曼获得诺贝尔生理学或医学奖。mRNA 平台的价值不止于新冠：流感、巨细胞病毒乃至个性化肿瘤疫苗的临床试验已在路上。

七、争议与阴影：反疫苗运动史

反疫苗运动几乎与疫苗同龄。1798 年琴纳的论文发表后，漫画家吉尔雷就画出接种者身上长出牛角的讽刺画；1853 年英国强制接种法催生了反强制接种联盟，1885 年莱斯特爆发 8 万人大游行。现代反疫苗运动的标志性事件是 1998 年安德鲁·韦克菲尔德在《柳叶刀》发表论文，暗示麻腮风疫苗与自闭症相关——后被揭发数据造假且存在未申报的利益冲突，2010 年论文被撤稿，韦克菲尔德被吊销行医执照。但伤害已经造成：英国的 MMR 接种率一度跌破 80%，本已销声匿迹的麻疹在欧美死灰复燃。麻疹的群体免疫阈值约为 95%，任何一轮恐慌都足以击穿防线。2019 年，WHO 把"疫苗犹豫"列为全球十大健康威胁之一。

美国还贡献了疫苗安全制度的另一半经验。1982 年，华盛顿一家电视台播出纪录片《轮盘赌疫苗》，把全细胞百日咳疫苗与脑损伤挂钩，引发全国性恐慌，诉讼潮几乎让疫苗厂商集体退出市场。国会 1986 年通过《国家儿童疫苗伤害法案》，建立无过错补偿机制和疫苗不良事件报告系统（VAERS）：既让极少数真实受害者获得赔偿，也保住了脆弱的疫苗供应体系。这个"安全网先于完美疫苗"的思路，至今是各国免疫规划的制度参照。

从人痘的百分之二风险，到 mRNA 的平台革命，疫苗走过的两百年证明了两件事：其一，没有任何医学干预像疫苗这样，以如此低的成本拯救如此多的生命；其二，科学上的胜利不能自动换来公众的信任——信任一旦受损，重建远比建立艰难。这两件事，共同构成疫苗史留给未来的遗产。