免疫学：从牛痘到 mRNA 的生命防线

琴纳的牛痘实验

18 世纪末的欧洲，天花是最恐怖的瘟疫之一。它每年杀死大约 40 万人，幸存者中三分之一失明，几乎所有人的脸上都留下永久的疤痕。在英国格洛斯特郡伯克利村，一位名叫爱德华·琴纳（Edward Jenner，1749-1823）的乡村医生注意到了一个流传已久的民间说法：挤奶女工很少得天花。她们常患一种轻微的疾病——牛痘，是从奶牛乳房上的脓疱传染的，症状温和，痊愈后似乎就对天花免疫了。

1796 年 5 月 14 日，琴纳做了一个在今天看来充满伦理争议的实验。他从挤奶女工萨拉·内尔姆斯手上的牛痘脓疱中取出脓液，接种到八岁男孩詹姆斯·菲普斯的手臂上。男孩发了几天低烧，随后痊愈。六周后，琴纳给男孩接种了天花脓液——他没有发病。琴纳把这个过程命名为种痘（vaccination，来自拉丁语 vacca，意为"牛"）。

尽管皇家学会最初拒绝发表他的论文，琴纳于 1798 年自费出版了自己的研究结果。种痘术迅速传播：到 1800 年，欧洲和北美已有超过十万人接种了牛痘。拿破仑为他的军队全员接种，并称琴纳为"人类的恩人"。1980 年 5 月 8 日，世界卫生组织正式宣布天花被消灭——这是人类历史上第一个被疫苗根除的传染病。从琴纳的乡村诊所到全球根除，用了 184 年。

巴斯德与人工减毒疫苗

琴纳的成功是经验性的——他不知道牛痘为什么有效，也不知道免疫的机制。将近一个世纪后，路易·巴斯德（Louis Pasteur，1822-1895）把疫苗从经验变成了科学。

1880 年，巴斯德在研究鸡霍乱时意外发现，放置了几周的细菌培养物失去了致病力，但用它接种的鸡不仅没有生病，还对新鲜毒菌产生了抵抗力。他立刻意识到这意味着什么：通过人工减毒，可以把致命的病原体变成保护性的疫苗。他系统性地验证了这个策略：1881 年的炭疽疫苗，1885 年的狂犬病疫苗。狂犬病疫苗尤其令人震撼——巴斯德从没有分离出狂犬病的病原体（它是病毒，太小，当时的显微镜看不到），但他用感染兔的脊髓干燥减毒制成了有效的疫苗。1885 年 7 月 6 日，九岁的约瑟夫·迈斯特被疯狗咬了 14 处，巴斯德的疫苗救了他的命。

免疫系统的解密

巴斯德知道疫苗有效，但为什么有效，要到 20 世纪才真正弄清楚。1890 年，埃米尔·冯·贝林（Emil von Behring，1854-1917）和北里柴三郎（Kitasato Shibasaburō，1853-1931）发现，感染过破伤风的动物血液中含有一种能中和毒素的物质——他们称之为抗毒素，即今天所说的抗体。贝林因此获得了 1901 年首届诺贝尔生理学或医学奖。

但免疫不只是抗体的事。俄国动物学家埃利·梅契尼科夫（Élie Metchnikoff，1845-1916）在 1880 年代观察海星幼虫时发现了吞噬细胞——能主动包围并消化外来入侵者的细胞。他提出了细胞免疫理论，与贝林的体液免疫理论形成了长达数十年的争论。1908 年，两人共享诺贝尔奖——这在当时是一个罕见的结果，也暗示了免疫系统远比任何单一理论所能描述的都复杂。

20 世纪中叶，免疫系统的两大分支被逐步阐明。1960 年代，研究人员发现鸟类腔上囊（Bursa of Fabricius）产生的细胞负责制造抗体——这些细胞被命名为 B 细胞；而胸腺产生的另一群细胞负责直接杀伤感染细胞和协调免疫反应——T 细胞。1975 年，乔治·克勒（Georges Köhler，1946-1995）和塞萨尔·米尔斯坦（César Milstein，1927-2002）发明了单克隆抗体技术，能够生产针对特定抗原的均一抗体，为后来的靶向治疗药物铺平了道路。

免疫检查点抑制剂

免疫系统能识别并消灭癌细胞——这个想法至少可以追溯到 19 世纪末，但一直缺乏可靠的实现途径。问题在于，癌细胞非常善于逃避免疫系统的监视。

1990 年代，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison，1948-）发现，T 细胞表面有一种叫 CTLA-4 的蛋白质，它的作用相当于免疫系统的"刹车"——防止免疫反应过度激活而伤害正常组织。艾利森提出了一个大胆的想法：如果阻断这个刹车，免疫系统是否就能全力攻击肿瘤？他花了十几年时间说服怀疑者，最终开发出了伊匹木单抗（ipilimumab），2011 年获 FDA 批准用于晚期黑色素瘤，成为第一种免疫检查点抑制剂。

与此同时，日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo，1942-）发现了另一个免疫检查点分子 PD-1。针对 PD-1 及其配体 PD-L1 的抑制剂（如帕博利珠单抗）在更多类型的癌症中展现出疗效，包括一些此前几乎无药可治的晚期肿瘤。2018 年，艾利森和本庶佑因"通过抑制免疫负调控来治疗癌症"而共享诺贝尔奖。检查点抑制剂不是对所有患者都有效，但它把一部分晚期癌症患者的长期生存率从接近零提升到了 20% 至 40%——在肿瘤学中，这已经是一场革命。

mRNA 疫苗：免疫学的最新篇章

2020 年初，当一种新型冠状病毒席卷全球时，疫苗研发的传统路径——灭活病毒、减毒病毒、蛋白亚单位——通常需要五到十五年。但这一次，一种全新的技术在不到一年内交出了答卷。

mRNA 疫苗的原理是：不注射病毒本身或其蛋白，而是注射一段编码病毒刺突蛋白的信使 RNA（mRNA），让人体自己的细胞制造病毒蛋白，然后免疫系统对这些蛋白产生抗体和 T 细胞记忆。这个想法在理论上已经存在了几十年，但 mRNA 分子极不稳定，容易被体内的酶降解，而且会引发过强的炎症反应。匈牙利裔科学家卡塔琳·考里科（Katalin Karikó，1955-）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman，1959-）在 2005 年发现，通过化学修饰 mRNA 上的尿苷碱基可以显著降低炎症反应——这个看似不起眼的发现成了 mRNA 疫苗的基石。考里科为此在学术界坐了几十年的冷板凳，甚至一度被降职。

2020 年 12 月，辉瑞-BioNTech 和莫德纳（Moderna）的 mRNA 新冠疫苗先后获得紧急使用授权。从获得病毒基因序列到疫苗获批，仅用了 11 个月——此前最快的纪录是腮腺炎疫苗，花了四年。2023 年，考里科和魏斯曼获得诺贝尔生理学或医学奖。mRNA 技术的意义远不止新冠：它提供了一种"即插即用"的疫苗平台，理论上可以在几周内为任何新出现的病原体设计疫苗。从琴纳的牛痘到 mRNA，免疫学用了两个多世纪，把疫苗从偶然的经验变成了可编程的科学。