抗生素的发现：青霉素与后抗生素时代

培养皿上的霉斑

1928 年 9 月的一个早晨，苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming，1881-1955）结束了在萨福克的假期，回到伦敦圣玛丽医院的实验室。桌上堆着几周前接种的金黄色葡萄球菌培养皿，他一边整理一边跟同事闲聊。忽然，一个培养皿吸引了他的注意：皿里长了一小片青绿色的霉菌，而霉菌周围的葡萄球菌全部溶解了，形成一个透明的抑菌圈。

弗莱明没有扔掉这个被污染的培养皿。他把霉菌接种到新的培养基上，确认它能分泌一种强烈的杀菌物质，并将其命名为青霉素（Penicillin）——因为霉菌属于青霉属（Penicillium）。1929 年，他发表了论文，但只把它当作一种有趣的实验室现象。青霉素极不稳定，产量微小，提纯困难，化学家们试过后纷纷放弃。弗莱明自己也在 1930 年代初基本放弃了这项研究，转而去研究别的课题。青霉素在论文里沉睡了将近十年。

牛津团队与量产之路

真正把青霉素从实验室奇观变成救命药的，是牛津大学的三位科学家。1938 年，澳大利亚裔病理学家霍华德·弗洛里（Howard Florey，1898-1968）和德裔犹太难民生物化学家恩斯特·钱恩（Ernst Chain，1906-1979）在牛津组建了一个研究团队，决定重新挑战青霉素的提纯问题。钱恩用冷冻干燥技术获得了稳定的青霉素粉末，弗洛里则设计动物实验验证其疗效。1940 年，他们用青霉素治愈了感染致死量链球菌的小鼠，而对照组全部死亡。

1941 年 2 月，牛津警察阿尔伯特·亚历山大成为第一个接受青霉素治疗的人。他因脸部划伤感染败血症，已濒临死亡。注射青霉素后病情奇迹般好转，但药物在五天后耗尽，感染复发，他最终去世。这个悲壮的案例证明了两件事：青霉素确实有效，但产量是致命的瓶颈。

英国正忙于二战，没有条件大规模生产。1941 年夏天，弗洛里带着菌株飞往美国寻求帮助。美国农业部北方研究实验室的科学家发明了深层发酵法，并用玉米浆作为培养基，使产量提升了十倍。一个关键转折发生在 1943 年：伊利诺伊州皮奥里亚实验室的一位助手玛丽·亨特在市场上买回一个发霉的甜瓜，上面的青霉菌产量是弗莱明原始菌株的数百倍。这个"甜瓜霉菌"成了全世界青霉素工业生产的始祖。到 1944 年，美国青霉素的月产量已达数千亿单位，足够供应整个盟军。1945 年，弗莱明、弗洛里和钱恩共同获得诺贝尔生理学或医学奖。

战争中的奇迹

青霉素在二战中的价值怎么强调都不为过。在一战中，伤口感染的死亡率接近五分之一；而到二战后期，青霉素几乎消灭了战场伤口感染的死亡威胁。1944 年 6 月诺曼底登陆时，盟军携带了超过 230 万剂青霉素。它还能有效治疗淋病——这在战时是个重要的军事医学问题。美国士兵把青霉素称为"奇迹药物"，黑板报上写着"青霉素治愈淋病只要四小时"。

战后，青霉素迅速民用化。链霉素（1943 年由塞尔曼·瓦克斯曼发现，Selman Waksman，1888-1973）、氯霉素、四环素相继问世，构成了抗生素的第一个黄金时代。肺炎、结核病、梅毒、产褥热——这些曾经等同于死刑判决的疾病，突然之间可以被治愈了。人类的平均预期寿命在抗生素普及的几十年里大幅跃升，医学史家估计，仅青霉素一项就在二十世纪拯救了超过两亿人的生命。

耐药性的阴影

弗莱明在 1945 年的诺贝尔奖演讲中发出过一个令人不安的预言：滥用青霉素会让细菌产生耐药性，总有一天药物将失去效力。他说这话的时候，耐药金黄色葡萄球菌已经在医院里悄然出现了。

细菌的进化速度远超人类预期。它们通过基因突变和质粒交换传递耐药基因，几乎每一种新抗生素问世后几年内就会出现耐药菌株。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）在 1960 年代出现，如今每年在美国造成的死亡超过艾滋病。碳青霉烯类——人类最后的抗生素防线——也在 2000 年代出现了耐药菌。与此同时，新抗生素的研发却陷入停滞：1980 年代以来，没有一种全新机制的抗生素被批准上市。大型制药公司纷纷退出抗生素领域，因为抗生素疗程短、利润低，远不如慢性病药物赚钱。

2016 年，英国政府委托的《奥尼尔报告》估计，如果不采取行动，到 2050 年耐药感染每年将导致一千万人死亡，超过癌症的死亡人数。世界卫生组织多次警告人类正面临后抗生素时代——一个普通感染和常规手术再次变得致命的时代。

对抗看不见的军备竞赛

应对耐药性危机需要多管齐下：严格控制抗生素处方、禁止农业中促生长用抗生素、加快新型抗菌药物和替代疗法（如噬菌体疗法）的研发。2020 年，COVID-19 大流行让全世界重新体会到传染病失控的恐惧，也让抗生素耐药性这个"沉默的流行病"获得了更多关注。

抗生素的故事是一个关于时间差的故事——人类发现了杀菌的利剑，但细菌的进化从未停止。这场军备竞赛没有终点线，只有不断变换的赛道。